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当一位肺癌晚期患者可以多活20个月

放大字体  缩小字体 发布日期:2021-10-28  浏览次数:0
核心提示:过去的2020年,肺癌终于不再是全世界发病率最高的癌症,它的位置首次被乳腺癌取代,但在死亡人数的统计中,
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过去的2020年,肺癌终于不再是全世界发病率最高的癌症,它的位置首次被乳腺癌取代,但在死亡人数的统计中,肺癌仍牢牢地占据榜首。而在我国,多年来的数据报告均显示,所有癌症里,肺癌一直都是中国人发病率、死亡率最高的癌种。

面对肺癌,无数医生、临床科学家始终进行着不懈的探索,从化疗到靶向治疗,再到免疫治疗,尽管尚未能改变「肺癌死亡人数全世界最高」的结果,但近20年间,相当一部分肺癌晚期患者的平均生存时间,足足延长了20个月,从10个月变成了30个月。

这其中,也有中国医生们的努力。今天是中国医师节,我们想讲述一群中国医生在肺癌领域的不懈探索。我们记录了一些他们经历的重要时刻,其中有重要的科研突破,有关于肺癌的全新认知与尝试,也有面对失败的态度。这些时间点连在一起,构成了这群中国医生面对肺癌时的求索之路,而所有的求索,最重要的目的都是为了帮肺癌患者赢得更多的生存时间,因为,「时间就是希望。」而对于癌症患者来说,希望是最奢侈,也最重要的东西。

文| 汤禹成编辑| 金石图 |尹夕远(除署名外)

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「棉花团」——这是医学影像下肺部肿瘤的样子,很多肿瘤科医生都这样形容它,「一团一团的白色」。

王洁第一次看到这团白色时,还是个在医学院读书的学生。后来,在华西医科大学读博士期间,她第一次亲眼见证了那个生长于肺部的肿瘤是如何吞噬一个生命的。当时,她在呼吸内科当住院总医师,为一个四十多岁的女人做了胸腔活检,结果是肺腺癌,晚期。后来,患者接受了化疗,但没过几个月就去世了——那是上世纪90年代中后期,在当时,一位肺癌晚期患者的平均生存期只有10个月,大多数晚期肺癌患者的生命都是以月,甚至天来计算的,在王洁所在的医院,70%的患者发现肺癌时已是晚期,常常伴随双肺甚至远处器官的转移。她常常将患者称为「朋友」,「那时常说,我们很少有认识超过一年的『朋友』。」

当这种状况具体发生在一位患者的身上,她的家属也提到了「白色」。

那是在河北的一个县城,我正在与一位肺癌晚期患者家属聊天,聊到未来时,他停顿了一下,走到窗边,突然痛哭流涕,他说起自己在母亲生病后做的噩梦,说起自己的崩溃,「以前躺下就睡着了,现在失眠啊。心里没有底啊,你不知道第二天会发生什么,你不知道前面到底是个坑,还是个路。你必须往前走,不走不行,前面白雾茫茫,你也不知道前面是个什么东西。」

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作为医生,面对肺癌,王洁也很难说清「前面是个什么东西」,医学是有限的,偶尔能治愈,医生们都知道,他们能做的,就是去探索,一点一点,一步一步,去扩展那个有限的边界。

在肿瘤科,一些医生会用「中奖」来形容患者治疗后的疗效,如果肿瘤缩小到几乎不见了,这是一等奖;如果只是单纯地缩小了,这是二等奖;如果并没有缩小,但也没有继续增大,这是三等奖。2000年前后,在我国,肺癌患者能用的治疗手段很单一,只有化疗。当时的常用化疗方案,有效率大概在25%-30%——也就是说,那个时期,在肺癌领域,只有不到30%的患者可以「中奖」,而即便是「中奖」的患者,也会和其他患者一样面临耐药的问题,一旦耐药,肿瘤会进一步生长,从一个棉花团变成一团又一团,然后蔓延,侵蚀其他器官,直到患者被宣告死亡。

王洁总是不想那么快放弃,当时,她结束了两年博士后的工作,在北京大学肿瘤医院做临床医生。她常常去翻阅国外文献,希望获得一些治疗上的新启发,比如,化疗药物紫杉醇有不同的分类,传统紫杉醇如果耐药,那就换多西紫杉醇试试,果然,一批病人的生存时间被延长了。还有,医生给药的方式也会造成疗效的差别,有研究说,如果「一次给药、三周再重复」的方式失败了,那还可以换成每周给一次药,一部分病人依然会受益。

能用的药很有限,但王洁和她的老师,始终在变着法子去探索,「千方百计的」。

「你面对的敌人非常庞大,神秘,你却是很渺小的。」王洁说。

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2002年,王洁获得了一张「门票」,去美国德州大学MD安德森癌症中心做客座副教授,那是全美乃至全世界最权威的癌症研究、诊疗机构。王洁决定去学习,去世界的最前沿找一找对抗肺癌的方法。

那年年底,王洁飞去了休斯顿,过完第一个周末,导师Waun Ki Hong约她清晨六点半见面。见面前,王洁有些忐忑,Waun Ki Hong在美国德高望重,当时是MD安德森肿瘤内科的负责人,也是头颈部和肺部肿瘤领域的权威,他参与过美国国家癌症政策的制定,如今活跃在全球肿瘤内科的许多知名医生,都是他的学生。

见面后,Waun Ki Hong来自韩国的东亚面孔让王洁放松了不少,他没有说太多,只对王洁提了一个要求,希望她能够兼顾临床的工作和实验室的研究。Waun Ki Hong是这样说的:

「洁,医生有三种境界——第一种,是跟从,国际上有什么方案,你也跟着做;第二种,是得到同行认可,同行或者他们家人生病了,他们愿意找你,说明你的技术非常娴熟;第三种,是做一个研究型医生,做一个临床科学家,这是最高的境界,也是我希望你成为的那一种。」

听到这番话,王洁感到自己心里震了一下,关于「研究」这两个字到底意味着什么,之后的两年,在MD安德森的实验室、门诊、病房、会议室里,王洁有了更具体的感受——

在MD安德森,医生们在「研究」,他们每天六点半就上班,讨论各种各样最新的研究,围绕各种临床研究的研讨会(seminar)每天都有。患者们也在「研究」,45%的患者都会入组参加各种临床实验,他们对自己的病情、治疗方式了如指掌,亲自参与每一步的治疗决策。

「研究」意味着什么?王洁逐渐找到了答案,「研究就意味着大胆探索。」

王洁(后左)和导师Waun Ki Hong 图源受访者

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在《众病之王:癌症传》一书里,作者悉达多·慕克吉说,如果每一场战争都需要一个标志性的战场,如果有一个实际地点能概括出20世纪70年代末的癌症战争,那一定是化疗病房。那正是化疗药物蓬勃生长的年代,在化疗师的叙述里,化疗病房就像是「战壕和掩体」,死伤无数,「进入病房,就像自动获得了进入疾病王国的公民身份」。

但化疗是一场无差别攻击,含有毒性的药物会攻击人体内的每一个细胞,无论是正常的细胞,还是癌细胞,「杀敌八百,自损一千」——这也是很多人对于化疗的形象描绘,但在很长一段时间里,面对肿瘤,人类有且只有化疗一种武器,一旦这种武器失效,人类只能缴械投降。

肿瘤患者们迫切地需要一种更精准的治疗——药物进入体内,只攻击那些坏的细胞——这需要科学家们精准地找到导致癌症发生的原因。

第一个突破出现在乳腺肿瘤领域。1986年,科学家们发现,有相当一部分乳腺癌患者存在HER2基因的异常,她们癌细胞上的HER2基因数量,高出了正常细胞的几十倍甚至几百倍。这也意味着人们精准地捕捉到了部分乳腺癌患者的致病基因,乳腺癌的治疗因此得到了一个可以精准打击的靶子。

1998年,可以精准打击HER2基因异常的赫赛汀获批进入临床,这是全世界第一个上市的靶向药物,在认识、对抗癌症的漫长岁月中,人类第一次实现了对于肿瘤的精准打击。那些HER2阳性的乳腺癌患者,接受赫赛汀治疗后,复发风险下降了25%。

在肺癌领域中,也有一个可以精准打击的靶子被找到了——EGFR基因突变。EGFR对人体表皮生长非常重要,我们的皮肤在受伤后能够愈合,就是EGFR在发挥作用。通常情况下,EGFR的作用是短期的,且会受到严密控制,而所谓的基因突变,就是EGFR无法被关闭,刺激细胞无休无止地生长,最终可能导致癌症发生。

关于EGFR突变,另一个重要的发现是,这个突变最明显的诱因,是吸烟。

当时,科学家们突破烟草行业的重重阻挠,终于证明了吸烟和肺癌之间的因果关系。多年以来,我国一直是世界上肺癌发病率和死亡率最高的国家,这也与居高不下的吸烟率有关。此外,不吸烟的女性因EGFR突变罹患肺癌的背后,极大的可能是——她们吸入了更多的二手烟,甚至三手烟,同时,她们也可能在做饭时接触了大量油烟,这些诱因都可能导致基因的突变。

靶子找到了,精准打击的药物也随即诞生。2002年7月,肺癌领域的第一个靶向药「吉非替尼」在日本获批,一年后,2003年5月,吉非替尼在美国上市。这时,王洁正在美国,在MD安德森的病房中,她亲眼看到化疗失败的患者在用了吉非替尼后,肿瘤明显地缩小了。

停滞多年的肺癌治疗,终于有了巨大的进展。也同样是在2003年,全世界的科学家们逐渐形成这样的认识——积累的基因突变是导致癌症的重要原因。那一年,世界上几十个研究团队,开始对人类癌细胞的基因组进行完整测序,试图探究关于「基因」的奥秘。

关于癌症,一场精细到DNA层面的战争开始了。

吸烟是引发EGFR突变的最明显诱因 图源视觉中国

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2004年底,在整整两年的学习后,王洁回到北京。

当时,吉非替尼还没有在中国上市,但通过最早的援助计划,有100多位患者率先用上了这种神奇的药。王洁还记得当时的场景,有些晚期患者化疗失败,躺在床上奄奄一息,甚至可能随时离世,但用了靶向药之后,第二天就能站起来了,再过几天甚至能「活蹦乱跳」。中国的医生们聚在一起开会,分享起各自的病例,大家都觉得不可思议,直呼「神奇」。

一年后,2005年2月25日,吉非替尼正式获批进入中国,它也多了一个中文名字,「易瑞沙」。

多年后,一位中国患者如此回忆自己当初用易瑞沙的感受,他说:「拿到肺癌晚期诊断报告的那天,我清晰地看到生命之门在我眼前缓缓合上,而用上易瑞沙的那天,我看到上苍又为我打开了一扇生命之窗。」

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关于易瑞沙,还有一种说法是——「这是上帝给亚洲人的礼物。」因为亚洲人中,能检测到EGFR基因突变的概率更高。在中国的相关数据中,女性肺腺癌患者里,EGFR突变的人群能够占到60%,而在中国的所有非小细胞肺癌患者中,EGFR突变的病例能够占到35%-40%。因此,对比其他族群,易瑞沙给中国,以及亚洲的肺癌患者带来了更多的希望。

但要如何确定一位肺癌患者是否带有EGFR突变?当时只有一个办法,就是通过手术或穿刺获取患者的肿瘤组织,并进一步进行基因检测。

一个新的问题出现了。在临床上,大约有30%的患者,无法取得肿瘤组织进行基因检测。他们中的大多数是晚期患者,身体条件已经无法支撑手术,至于穿刺,有些患者的肿瘤非常靠近动脉,有些肿瘤则特别小、特别隐蔽,还有一些患者年龄太大,有很多基础性疾病,不适合这样的创伤性检测。

那些无法提供肿瘤组织的患者,大多都经历了化疗的失败,也不愿再化疗,靶向治疗成了他们最后的救命稻草,不少人选择盲吃靶向药。这是肺癌晚期患者绝望中的尝试,但有些人的肿瘤并不是EGFR突变的类型,他们花了很多钱,吃了好久的药,肿瘤反而变大了,钱像扔在了水里,精准治疗也成了空谈。

「做医生,第一感觉很重要。」多年后,王洁告诉《人物》,当时她就有了一种这样的「第一感觉」:血液,或许是我们能找到的突破口。

2006年,王洁终于说出那个自己琢磨了很久的假设——能否建立液体活检的平台,通过血液来检测患者是否存在EGFR基因突变?

正在查房中的王洁 图源受访者

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「研究就意味着大胆探索。」

在王洁得到这个答案的两年后,她和她的伙伴们开始了一场大胆的探索。

在团队中,王洁是「指挥者」,另一个重要的搭档,是实验室的白桦。白桦记得,加入王洁的团队前,她开玩笑地说,「主任,你可要给我解决编制啊。」她根本没希望得到肯定的答复——当时,在中国的临床医生团队中,给研究人员编制几乎是不可能的,以一个10人的临床医生团队为例,如果其中一个编制是专属于科研的,那么就意味着,剩余的9个医生,要干10个医生的活、看10个医生要看的病人。在当时,很少有医生敢这么做、愿意这么做。但白桦没想到,王洁竟然同意了。

「一个医生的最高境界,是做一名临床科学家。」四年前,导师Waun Ki Hong的那番话始终影响着王洁。她果断地给出了这个编制,在她看来,如果想更好地进行临床转化研究,团队里一定需要一个基础研究经验丰富的人。

白桦拥有7年基础科研的背景,语速很快,声音洪亮,做事雷厉风行,善于执行。当时,实验室的机器很破旧,用了十几年,经常用着用着就要维修;实验室还需要和其他团队共享,局促、拥挤,有时其他团队的检测会污染实验环境,于是又要用上一礼拜时间消毒……但对于白桦来说,这些都不是问题,最大的问题在于——实验的初期,无论怎么检测,无论找什么样的EGFR突变患者,她始终无法在那些血液样本里检测到足量的循环肿瘤DNA(ctDNA)——只有检测到了ctDNA,才能够检测到DNA上的EGFR突变。

2007年的1月2日,白桦记得大约是这一天,大家都在休假,她接到了王洁打来的电话,「进展怎么样啦?」她的回答是,「不行,还是不行。」挂了电话,白桦就开着车去了实验室,捣鼓样本和机器,一筹莫展。

白桦

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那个冬天,白桦翻阅了关于ctDNA的几乎所有文献,终于在一个夜晚,在一篇论文中,看到了一小段不起眼的话。

那是一个肠癌研究者的论文,他的目的只是想对比肠癌患者在手术前后,ctDNA的定量变化,但在这篇论文不起眼的一个角落里,白桦看到了一句话——血液里本就存在的过多白细胞会稀释掉ctDNA。那一刻,白桦被点醒了。

第二天一早,白桦就跑去实验室,从冰箱里取出血液样本进行二次离心,这可以清除血液中的白细胞。15000转的离心机哗哗哗地转了10分钟,白细胞被清除,然后提取血浆,再一次检测。期盼已久的结果出现了,那个曾在王洁脑海里出现的「第一感觉」变成了现实——在肺癌患者血液里,白桦第一次检测到了ctDNA的EGFR突变。

她很兴奋,抓起电话打给王洁,王洁请她一起来吃饭。那餐饭本是为一位进修医生践行,结果,白桦一直在讲话,介绍了一通实验进展,饭也没吃几口,王洁也很开心,少见地喝了口酒,然后语气平缓地对在座所有人介绍道,「这是我们实验室的白老师,今天,她在检测肿瘤DNA的EGFR突变上,取得了质的突破。」

白桦在做实验

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之后的一年多里,王洁和白桦一次次地扩大检测的样本,从更多更普遍的患者血液样本中,检测出了EGFR突变。2009年,记录了这份实验成果的论文发表在了美国著名的肿瘤研究期刊《Journal of Clinical oncology(临床肿瘤杂志)》上。

在肺癌领域,这是全世界第一个证明能通过外周血检测到EGFR突变的研究。但论文发表后,王洁最先面对的,是四起的质疑声。

当时,肿瘤组织标本的检测仍然是整个行业的金标准,基因检测的结果怎么能在组织标本外得到呢?许多病理科的同行提出疑问,也有人质疑她的数据,每次开会,王洁都会受到许多挑战。

这些质疑和挑战的声音,在2010年以后逐渐消失,因为,越来越多的团队重复了王洁团队的研究结果——基于外周血的EGFR突变检测一次又一次被证明是可行的,肺癌患者通过血液进行基因检测开始被学界认可。在肺部肿瘤学界,王洁也多了一个绰号,「血液皇后」。

在王洁团队后续的一项前瞻性研究中,这一突破的临床意义也被证实——那些通过血液检测后进行靶向治疗的患者,与那些通过肿瘤组织检测后进行治疗的患者,疗效是一样的。当这篇论文发布时,EGFR突变的首次发现者,Thom as J.Lynch教授这样评价王洁的成果:「该研究是迄今第一个分析外周血EGFR突变检测可行性及临床意义的研究,代表该领域的重大进步。」

在《人物》与王洁的交谈中,我们谈到了「快乐」。王洁说,当实验取得成功、研究被一次次地证实,所有肺癌患者都可以通过血液进行基因检测,获得精准治疗的机会,「这还不足够让一名临床医生快乐吗?」

王洁

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肿瘤的最可怕之处是什么?

肿瘤的异质性一定是其中的一个答案。何为肿瘤的异质性?简单点讲,就是一个实体肿瘤中,所有的癌细胞并不都是同一种性质的,「一百个瘤细胞,可能每一个都不一样,对药物的敏感性也不一样」。以EGFR突变为例,一位肺癌患者身上的肿瘤,在带有EGFR突变的同时,也可能同时带有alk突变、ret突变、ros1突变……肿瘤的可怕,不仅仅在于它强大的侵犯性,还在于它的狡猾,它会像人一样进化,想方设法逃避人类的打击。

通过血液进行基因检测的意义是什么?其中最大的意义就在于对抗肿瘤的异质性。一个肺癌晚期、有广泛转移的病人,如果只取一个小小的组织切片,那只能反映这个位置的局部情况,不能反映肿瘤的全貌,而这位患者身上所有的肿瘤DNA,都会释放到血液中,用血液检测,是更能够反映肿瘤全貌的方式。

很多晚期肿瘤患者的治疗,都是一个不断换药的过程。用一种药,耐药后换另一种,再耐药,就再换一种,直到生命力被完全耗尽,或者试过所有的药和治疗方案,最终无路可走。

在这个过程中,血液检测也变得尤为重要,它可以对患者的基因突变状况进行动态观察,是否出现了新的靶点?是否出现了耐药基因?正是因为血液检测的有效性被证实,患者们不用再忍受穿刺之痛,每次只需抽一小管血就能获得精准治疗——减少晚期肿瘤患者的痛苦,这也是血液检测的另一个价值所在。

王洁和她的伙伴们还发现,血液检测可以有效地引导治疗。如果患者只测出一种基因突变,用靶向药治疗,会有比较好的有效率。但如果测出了好几种基因突变,靶向治疗的同时加个化疗,会有更好的效果。

除了引导治疗,血液检测还可以预判治疗的效果。在一次研究中,他们发现,靶向治疗后,医生动态监测患者血液中的ctDNA,当不再发现基因突变时,说明这位患者的预后是比较好的,而如果有新的基因突变发生,则说明这位患者可能即将耐药——在真正的耐药、肿瘤进展发生之前,血液检测制造了一个提前量,给了医生更多的应对时间。

白桦的父亲常年吸烟,不幸得了肺癌,在靶向治疗的过程中,每隔一段时间,她就会让父亲去抽血,监测EGFR突变,如果突变消失了,说明父亲的预后是比较好的,她就会松一口气。当把自己学到的、研究的成果,用在自己的亲人身上,白桦更加清晰地感受到,肺癌研究上的每一点小进展,对于患者而言,是何等的重要。

血液检测 图源视觉中国

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在中国,肺癌的死亡率一直居高不下,其中一个很重要的原因是,很多患者发现时已经到了晚期。

绝大多数的癌症治疗,大体都会分为两个阶段:如果是相对早期发现,有手术机会,治疗的预期会是根治,或治愈;如果发生转移,则意味着病情进入晚期,医生所有的治疗目的便只有一个——尽可能地帮助患者延长有质量的生存时间。「时间就是希望。」王洁说。

在具体的治疗中,究竟怎样延长时间?根据临床印证的有效程度,治疗方案被分为「一线」、「二线」、「三线」,通常,「一线」方案有效率最高,会被优先使用,如果患者产生耐药,随即进入下一线方案。

在目前的肺癌指南里,「三线」就是尽头了,三线方案失效后,医生可以劝患者放弃,做一些对症和姑息治疗,等待生命的衰退,也可以根据经验和临床数据,进行一些尝试。

2015年,王洁离开北京大学肿瘤医院,来到中国医科院肿瘤医院,在这所全国最顶尖的肿瘤医院,你可能会听到十几线的方案,在王洁看来,这需要医生和患者之间的彼此鼓舞,需要他们拿出同样的信任和决心。

在王洁的工作中,这种状况也常常发生。和她在同一个团队的医生万蕊告诉我,王洁是那种「不放弃」的医生,只要患者身体状况尚可,求生欲强烈,去找她要治疗方案,绝大多数时候,她都会想办法给出下一线的治疗方案。

在交流中,我们也和王洁谈到了这其中的风险,如果所有针对肺癌的药、治疗方式都被证实无效,但患者依然有强烈的求生欲望,她是否会采用更「危险」的方式——超适应症用药。

在王洁看来,这首先需要尊重规则与程序。她举了一个例子,如果肺癌患者耐药后,通过血液检测发现了一个肺癌中不太常见,但却在乳腺癌中很常见的基因突变,这时,医生需要向上报备,说明情况并获得许可后,再让患者服用治疗乳腺癌的靶向药。

而敢于提出新的方案去尝试,首先,医生需要有足够的知识储备,了解这些不同药物的特点和临床数据,在经验之外,她还需要足够勇敢。

医学的进步,往往都建立在医生和研究者们的大胆尝试之上,当一个全新治疗方案的数据不断积累,或许,它就可能成为一种常规的治疗方案,让更多的患者获益。但每一次探索,机会都会与风险并存,在一切未知的情况下,这关乎一位医生的经验和勇气。

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2017年,一位男性的晚期肺癌患者,病情全面恶化,肺内、骨、脑都发生转移。他想放弃了,但他的爱人还想继续努力,于是又找到王洁。通过血液的基因检测,王洁发现了一个新的耐药靶点,随后更改用药方案,使患者延续了一年多的生命。

这位患者从确诊肺癌到去世,坚持了8年——在20年前,这是一个难以想象的数字,有相关数据显示,随着越来越多的靶点被发现,越来越多的靶向药诞生,在非小细胞肺癌这一类别中,晚期患者的平均生存期已经从10个月延长到了30个月。多出来的20个月可以做多少事呢?那是608个可以醒来的早晨,608天与家人相伴的时光。

那位患者去世后,他的爱人仍然与王洁保持着联系,2019年的一天,她早早等候在王洁的办公室门口,拿着一袋水果,「说想我了,过来看看。」王洁说,她知道,这位患者的爱人,并不只是为了来感谢她,她是在以这种方式思念自己的爱人,因为,这是他们以前一起来看病的地方,而王洁,则是同他们一起与肺癌战斗的人。

肿瘤病房中的家属 图源《人间世2》

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人类与肺癌的这场战斗,如今已经进入到了第三阶段——免疫治疗。

过去,无论是化疗还是靶向治疗,都是让这些药物攻击肿瘤细胞,而免疫治疗则是调动人体自己的免疫力量来对抗肿瘤。2019年起,免疫治疗大规模进入中国的临床。

2020年的秋天,我跟随王洁团队一起查了一次房。在肿瘤科病房,你很少直接听到「肿瘤」「癌症」这些词汇,医生们大多会用更专业的方式传递信息——TNM代表癌症分期,PD代表疾病进展,PFS代表无进展生存期,如果肿瘤进展了、转移了,医生们有时会说,「出现了一个新发肿物。」

查房的总体气氛是严肃且略有些沉重的,直到查至倒数第二间病房时,一位58岁的女性站在房间里的角落,戴着一顶粉色的毛线帽。

她的肿瘤指标并不符合免疫治疗的要求,相关指标的表达只有1%,开始免疫治疗时,医生们其实也不太有信心,但是,在经历了治疗初期强烈的副反应之后,神奇的事情发生了——她的肿瘤开始不断缩小,非常明显地缩小。

那天,在病房里,医生汇报这个病例时,能明显听出他们语气的振奋,和前面一些病例相比,到了这里,大家的心情都轻快了起来。患者也很高兴,摸了摸自己的脸颊,说自己脸色好了很多,她对着王洁说,「王医生你看,我今天都没化妆呢。」随后,又迫不及待地把新拍的片子拿出来给医生看,向大家展示那个缩小的肿瘤——最新的CT影像上,那个棉花团一样的灰白色阴影,比之前的那一次,小了足足3公分。

离开这间病房后,王洁再次和身边的医生感叹道,「神奇。」

免疫治疗的确让更多的人看到了希望。好几位医生都告诉我,在肿瘤医院的病房里,免疫治疗让更多病人的生命获得了延长,一个「鼓舞人心」的数字是,在晚期肺癌患者中,原来100个人里,只有1个人能活过5年,但是免疫治疗,让这个数字从1变成了15。

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但在「神奇」的背后,免疫治疗刚开始的那几年,肿瘤病房里也发生过很多遗憾的事,它们大体都与一个问题有关——免疫治疗产生的严重副反应。

王志杰也是王洁团队中的医生,他讲起了一个病例,那时,免疫治疗刚兴起,有位患者做完治疗回到当地,得了严重的肺炎。那时,大家对免疫治疗的认知都还很浅,当地的医生给他用普通的抗生素治疗,治疗了两周后,症状没有减轻,病人直接进入了监护室。最后,医生才考虑到是免疫相关的不良反应,才用上了激素。

这不仅是免疫治疗面临的问题,在化疗、靶向治疗中,也有同样的问题,如何尽可能地减轻治疗的副作用——在现代的癌症治疗中,这件事正变得越来越重要,因为,它直接关乎患者的生存质量,时间重要,质量也同样重要。

提及生存质量,王洁会再一次谈起她在MD安德森的导师Waun Ki Hong。在Waun Ki Hong的众多临床成就中,其中一项就是极大地提高了局部晚期喉癌患者的生存质量。在过去,这些患者是要做手术的,术后,他们可能永远都无法再发出声音。Waun Ki Hong组织了一个研究,不给这类患者做手术,用放疗联合化疗,保留住他们的声音,同时也让他们得到同样长的生存时间。

「他能有这个想法,就已经足够伟大,这关系到一个病人的尊严与术后的正常生活。」王洁说。

在过往的癌症治疗中,为了「杀死」癌症,人们往往会忽略那些由癌症治疗引发的副作用,呕吐、脱发、疼痛、乏力、腹泻、性欲丧失,包括失去声音。和肿瘤比起来,这些所谓的副作用似乎不是什么大事,但如果忽视,它也会摧毁整个治疗。

王洁回忆起很多年前,有位患者的化疗效果很好,影像学上,那个肿瘤一天天地缩小,这本来是件很高兴的事。但是,治疗的副作用——严重的乏力令她非常痛苦。

乏力听上去很轻微,普通人累了也会疲惫。但只有真正的癌症患者才明白,这种「乏力」是一种怎样的感受。李宇红是广州一名肿瘤内科的医生,在自己得了乳腺癌之后,她才体会到「乏力是最痛苦的感觉」。「我以前对病人描述的乏力完全没有概念,只告诉他们多休息,后来我自己才知道,乏力根本不是休息能够缓解的。在我看来,最严重的乏力是根本起不来床,就连走到厨房的力气都没有;稍轻一点的乏力是,能走路,但腿好像被拖住一样,很重很重。」她在一篇自述文章里如此写道。

王洁的那个患者也是如此,乏力到什么都不想做,什么都做不了。即便肿瘤仍然在缩小,但这种乏力最终让患者决定暂停化疗,回家。几个月后,肿瘤再次进展,患者也没能撑下来。大家都感到很遗憾。

好在,现在的医生们已经有了越来越多解决这些副作用的方法。在所有副作用中,最早被解决的是呕吐。

万蕊医生2011年进入王洁的团队读研,在她的印象中,那时,常常能听到从病房卫生间里传出的呕吐声,只要听到,她就会去给患者打上一针,但通过静脉注射来止吐,药效很短,没过半小时,呕吐声会再次传来。

直到2014年秋天,阿瑞匹坦这样的中枢性止吐药物在中国上市了,即便是用高致吐药物进行化疗,这种药也能控制住病人的呕吐。2020年,国产的止吐药也上市了,更便宜的价格让更多的患者有了解决呕吐问题的选择。万蕊说,如今,除了他们这种三甲医院,很多基层的地方,甚至县级医院,也都在提倡「无呕病房」的建立——人们印象中,化疗与呕吐的强关联,正在渐渐成为历史。

后来,化疗肯定会脱发的印象,也被一些药物改变。如今,皮疹、末梢神经炎症等副作用也正在受到越多越多的重视。

王志杰医生在王洁的团队里工作了十多年,他告诉《人物》,这些年来,自己最深的感受就是——要更多地关注患者的生存质量。

他说,作为一名临床医生,自己过去也更关注疗效,看到肿瘤缩小,就会很明显地兴奋,次之,关注那些危及生命的不良反应,比如白细胞的剧烈下降、心率失常、放射性的肺炎,但逐渐地,他发现那些轻微的、没那么致命的不良反应同样需要关注,「不良反应处理得好了,病人就可能有更大的信心去接受进一步的治疗。」

在这场与癌症的战斗中,信心很重要,尤其是患者的信心。

王志杰

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在采访中,万蕊医生还提起了一件往事。

那是2019年春天,一位患了肺癌的大爷,前期的化疗效果很好,症状缓解明显,这也帮他赢得了手术切除肿瘤的机会。术中切除的肿瘤送去做病理,结果显示「完全缓解」,这让万蕊和大爷的女儿都感到振奋。接下来的处理很常规,一个月后复查,又做了两周期的化疗,再之后,只需要定期复查。

后来,有一次和不同科室的医生坐在一起讨论病例,说到这位大爷,放疗科的医生说,大爷的肿瘤切缘,和原本肿瘤的位置挨得比较近,应该在术后再做一个局部放疗,这才是一个更完美、更保险的治疗方案。

尽管大爷后来的身体状况一直不错,也没有复发,但放疗科同行的这番话,还是让万蕊心生忐忑与自责。

再次谈起这件事,万蕊很诚恳,她说,这件事让她认识到——自己作为一名肿瘤内科医生,「知识、信息的受限」,作为临床医生,认清自己的局限,避免傲慢,学会谦逊,这同样重要。

万蕊

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面对癌症,当医生们认清局限后,要如何解决局限?

一个最有效的方法,是建立一个多学科诊疗体系,简称MDT,就是让来自外科、内科、放疗科、病理科等不同科室的医生,一起坐下来,讨论病例,为癌症患者诊断。

在MD安德森学习的时候,王洁就接触到了MDT。那时,每周二下午,MD安德森不同科室的医生,都会聚集到一个大房间,讨论病例。会上,不同专业的医生都会发表自己的看法,有时也会争论得面红耳赤,但对于患者而言,这是非常高效且珍贵的诊疗方式。

回国后的2005年,王洁就在当时所在的医院推行了MDT。每周二下午,忙完手头的事,几个不同科室的医生会聚到会议室,多的时候讨论七八个病人,少时三四个,然后一起制定多学科的方案。最开始,这是一件不太被理解的事,有同事说,「你看他们几个,老开会,老开会。」但在王洁看来,这是一件必须坚持下去的事。

面对癌症,一线医生的探索并不仅限于技术,还关乎治疗的方式,以及对患者的关照。

王洁说,现在中国的大部分肿瘤病人,看病流程很复杂,先去看外科,手术做不了,又去看放疗,放疗不了,再来找内科,每一个环节都要耗费大量的时间,对原本就脆弱的患者,这是极大的经济负担,也是生命损耗。而在MDT门诊,患者只需要挂一次号,同一个瘤种不同专业的医生就能一起为他诊治,患者也因此一次性地得到了这个时期的最佳方案。

如今,中国越来越多的医院都有了MDT门诊,但也存在一个问题——这些门诊基本上都集中在发达城市。这也是MDT在中国推广中的最大难点,医疗资源分配不均衡,很多基层医院缺乏专业的人才和团队。王洁说,一些地级市、县级市的医院,虽然也有肿瘤科,但肿瘤科的医生专业水平有限,多学科的意识更是薄弱。而即便在发达城市,MDT的问诊数量,也是有限的。

并不是所有的肿瘤患者都需要MDT,王洁说,医疗资源是有限的,真正需要MDT的,大多是晚期的患者,特别是需要同步放化疗的患者,或者在免疫治疗时出现症状、需要局部治疗的患者。

为了更好地推广MDT,王洁会把医科院肿瘤医院多学科会诊的视频录下来,去各地宣讲、培训时,分发到基层的医院,她也倡议,让更多的医生去国外进修,接触更多更前沿的信息与知识。她的一个野心是,未来,有百分之七八十的基层肿瘤专科医院,可以实现把MDT作为一种常规。

至于这个未来有多远,可能是三年,五年,或者更长。

中国医科院肿瘤医院为肺癌患者组织的多学科会诊 图源受访者

17

关于一群中国医生在肺癌之路上的求索,最后,我们要讲的,是一个关于失败的故事。

7月的一天,王洁坐在医科院肿瘤医院的会议室里,通过网络,向屏幕那端的医生们,分享了很多目前国际上前沿的研究,还讲述了一款新药的诞生过程。后来,她告诉我,讲述这些,她有很明确的目的,就是鼓励中国医生们开展前沿的临床研究,去突破肺癌领域最棘手的耐药问题。

作为一位拥有超过20年临床经验的肿瘤内科医生,王洁始终没有停止大胆探索,但所有肺癌领域的医生,需要面对的,都是一个无情的现实:这些年,肺癌研究的确获得了很多重大突破,晚期患者的生存时间,也有了很大的延长,但在所有癌种中,肺癌依旧是死亡人数最多的那个——每个癌种都有自己的性格,比起很多癌种,肺癌明显更顽固、更复杂,也更凶残。

如何面对失败,这几乎是每一位肺癌患者和医生都必须面对的课题。

关于这个问题的答案,王洁讲了一个Waun Ki Hong的故事——在他的职业生涯中,他一直在进行各种治疗手段的探索,其中一项,就是「化疗预防」,也就是如何用化疗的方式,去预防那些癌前病变发展成癌症,他的野心是,在癌前病变的阶段就阻断癌症的发展。

这些研究最终都没有成功,在全球范围内都是失败的。但是,在王洁看来,比失败的结果更重要的是,他做出了这些探索。王洁说,在肿瘤研究者的无数尝试中,「失败也是一种结果。」

如今,在全球范围内,还有很多医生、临床科学家在进行着类似的探索。

2014年,在美国,一位放疗领域的华人医生,做了一个小范围的临床研究,对早期的肺癌患者进行立体定向放疗治疗,结果发现,放疗的治疗效果并不比手术差。他将这个研究发表在了《柳叶刀》的子刊上。当时,也是很多人质疑,因为这打破了「早期肺癌应该手术治疗」的传统认知。但这个大胆的想法还是得到了资助,目前,这项研究正在进行三期的临床研究。

而在中国广州,也有一位呼吸科的医生,在探索对肺部的多发结节做免疫治疗,这是一个更激进的尝试,很多外科医生都觉得荒唐——病人都没确诊肺癌,怎么就能上免疫呢?

对于这些开拓性的、屡屡被质疑的探索,王洁始终保持着一个观点,「永远不要轻易否定。」她始终认为,面对肺癌这个「非常非常狡猾的敌人」,需要所有医生的共同努力,每一次探索,都有可能带来突破,「过去,我们很少见到那些活过1年的晚期病人,现在有了靶向,病人的中位无进展生存期翻了三四倍,有了免疫,病人长期治愈都有了可能。」

她多次提到「时间」,肿瘤科医生、临床科学家的工作,就是在与死神赛跑,极尽可能地去为患者赢取时间,因为,「时间就是希望。」

人类与癌症的对抗,这注定是一场漫长战事,关于这场战事的具体样貌,《众病之王:癌症传》的作者悉达多·慕克吉曾进行过形象的描述——

「为了能追上这种疾病的步伐,人类一而再、再而三地创作,学习新知识,扬弃旧策略。我们执着地与癌症进行抗争,时而精明,时而绝望,时而夸张,时而猛烈,时而疯狂,时而凛然。这场战争不可避免,且已经持续了千年。」

如今,战争仍在继续,没有人想要放弃。

王洁在线上给其他医生讲课,内容关于肺癌研究的前沿领域

 
 
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